תפקיד ציטוכרום P450 אופייני וביולוגי. חמצון מיקרו מיקרו מגביר את תגובתו של מולקולות

חצות

אוקסנה Mikhailovna Drakkin.

- אנו ממשיכים את התוכנית שלנו. יש לנו הרצאות ודיונים על קצוות גינקולוגיה, יש לנו לגמרי נכנסו לתקנות, אז ננסה לא לצאת מזה. פרופסור Polunina טטיאנה Evgenievna פותח את הקטע Gastroenterology. הרצאות "תפקידו של משפחת ציטוכרום P450 בפתוגנזה והטיפול במחלת כבד שומנית לא אלכוהוליסטית".

טטיאנה Evgenievna Polunina., פרופסור, דוקטור למדעי הרפואה:

- Cytochrome P450 (CYP 450) - מה שמכונה משפחה גדולה של אנזימים אוניברסליים של הגוף האנושי. P450 Cytochromas לשחק תפקיד חשוב בחמצון של תרכובות רבות, כגון תרכובות אנדוגניות (סטרואידים, חומצות מרה, חומצות שומן, prostaglandins, leukotrienes, amines ביוגני), כמו גם תרכובות אקסוגניות (סמים, מוצרי זיהום תעשייתי, חומרי הדברה, מסרטנים ו Mutagens), האחרון נקראים Xenobiotics.

בשקופית זו, אתה רואה היכן נמצאים cytochromas P450. הם ממוקמים Hepatocyte, ב Cytosol. את reticulum endoplasmic הוא הבסיס למיקום. ובמיוחד, קרום השומנים, המכיל שכבת שתי שכבות של phospholipids, יש כמה מבנים מחוברים. זהו ציטוכרום, הכולל Ironoprotein, NicoTinyandAndenInucleotide ו oxidorendenucleotase, אשר ייכללו במתחם המטבולי של תרופות והצגה המוצגת לעיל.

הנציגים הנפוצים ביותר של קבוצה זו אליו מטופלים רופאים הם cytochrome p452 AC, P450 2D, P450 2E1, P450 3A4. אנזימים אלה מזרזים מגוון רחב של תגובות מטבוליות ואחד ציטוכרום, יכול להיות metabolized על ידי מספר תרופות שיש להם מבנה כימי שונה. אותה תרופה כפופה לחשיפה שונים ב- Cytochrome P450 ובאיברים שונים. וכך, בפרט, ציטוכרום החשוב ביותר, אשר אנו שם לב הוא cytochrome p450 2e - ISoEnzyme החשוב ביותר של cytochrome p450, הוא שובר ליפופרוטאינים צפיפות נמוכה.

נכון לעכשיו, שיטות מפותחות לא רק כדי phenotyping, אשר מבוססים על הספציפיות המצע של איזונזימים מסוימים של cytochrome p450, אלא גם את הפעילות של אחד או אנזים וחילוף החומרים נקבע על ידי הפרמקוקינטיקה של המצע סמן ואת השינוי בריכוזים בריכוזים של החומר ללא שינוי ומטבוליט שלה. אבל קביעת p450 cytochrome iSoEnzyme על ידי זיהוי הגנים של isoenzymes בהתאמה מתבצעת באמצעות תגובת שרשרת פולימראז. זה נקרא genotyping של p450 cytochrome iSoenzy.

בשקופית זו, אנו רואים כי ב hepatocyte המקום שבו reticulum endoplasmic, cytochromes p450 ממוקמים, שהם יותר מ 50, סמים כי הם מפוצלים ציטוכרום מסוים, זה במקרים מסוימים חיבור עם ציטוכרום וצורות vesicula, אשר נזקים hepatocyte, גורם במקרה זה, מתח ציטוקינים; זה מוביל להפעלת גורם TUMORNecric, ובמיוחד, הוא גורם ההדק עבור שיגור caspases, אשר מתבטא בתהליכים קטליטיים.

מחלת כבד לא אלכוהולית, שהוקצה לאחר מכן ליחידה החיוורית, החלה להיקרא מחלות כבד לא אלכוהוליות (NAFS) מאז 1980, מציאת השינויים בכבד, הדומים לאותו נגע אלכוהול.

מהלך הטבעי של מחלת כבד שומנית לא אלכוהוליסטית כוללת steetosis כשבת ראשונית, אשר, לא להתקדם, יכול להמשיך באסימפטומטי, steatoepatitis, אשר מלווה ביטויים צמחיים נורא, תסמונת cytolysis ו ביטויים dyspeptic. עם פיתוח של פיברוזיס יש בעיה רצינית למדי - שחמת הכבד, והוא מפתח יתר לחץ דם פורטל קרצינומה.

אני רוצה למשוך את תשומת הלב שלך כי בשנת 1894 הציע Kesen אדריכליים מסוימים של הכבד, אשר מורכב מבנה קרן. על הפריפריה של הקורות, אשר מורכבים של טופס polygonal hepatocytes, היא טריאד: וריד פורטל, עורק. שקופית זו מייצגת כבד בריא רגיל והסתנן השומן hepatocyte. Stiver Steetosis, שהוא אחד השלבים הראשונים של התפתחות מחלת שומני כבד לא אלכוהוליים, מוצג בצורה מורפולוגית בתוכנית זו.

הגרסה הבאה של התפתחות של תהליך דלקתי, המוביל לרקמה סיבית, מתפשטת אותו לאורך הכבד, אנו רואים steatohepatitis ובמחשבה נוספת של הכבד עם התפתחות של יתר לחץ דם פורטל. לרוב, זה miconoductucture שחמת הכבד, אשר כבר אושרה בבירור לחלוטין בשלבי הפיתוח של מחלת כבד לא אלכוהול, הוא מלווה על יתר לחץ דם פורטל, דליות ורידים של הוושט, הבטן, סיבוכים אופייניים לכבד שחמת ותוצאה קטלנית.

עם steatogeatite שאינם אלכוהוליים, לעתים קרובות מתפתחים רגעים הקשורים לעתים קרובות כמו מחלות קשורות: סוכרת, השמנת יתר. בחולים, לא אלכוהוליים steatohepatitis מתפתח ל 75%, ואם סוכרת mellitus והשמנה משולבת, אז זה כבר 90% מהחולים יש מחלת כבד לא אלכוהוליים.

הכבד אינו ללא ספק גוף היעד העיקרי המשפיע על תסמונת מטבולית. ההתנגדות של אינסולין היא תכונה מרכזית שהיא הבסיס לצבירת שומנים בתוך hepatocytes, ניוון כבד, steatogeatite לא אלכוהול וכבד.

אני רוצה לציין כי תסמונת מטבולית כוללת לא רק הפרה של סובלנות גלוקוז, אלא גם לבלוע, השמנת כביסה בבטן, התנגדות אינסולין hyperinsulamia, יתר לחץ דם עורקי, טרשת עורקים מוקדמת, hemostasis, hyperakemia, hyperandrode. אני רוצה לומר כי מחלת כבד לא אלכוהוליים, steatosis, הוא חלק מתסמונת מטבולית, והוא כרגע חמישי, אשר נקרא בעבר "רביעייה קטלנית".

גורמי הסיכון שהוצגו בשקופית זו משתנים לפעמים במדינות שונות, בפרט, עמדות אמריקאיות ועמדות אירופיות יהיו שונות במקצת. אבל בכל זאת, מעגל המותניים, רמת הטריגליצרידים, ליפופרוטאינים, לחץ דם, בפרט 130/85, רמת הגלוקוז היא האינדיקטורים שיש לעקוב אחר בחולה עם תסמונת מטבולית.

מחלות הקשורות לחילופי שומנים, זהו: מחלת כבד לא אלכוהוליסטית, סוכרת מסוג שני, מחלת כבד איסכמית, מחלת יתר לחץ דם.

בתכנית הפתוגנזה, ההתנגדות לאינסולין של רקמת השומן היא בעלת חשיבות מיוחדת. ליפוגנזה מוגברת, כלומר להגדיל את רמת חומצות השומן, עלייה בסינתזה של טריגליצרידים וליפוטוקסיות מובילה לעובדה כי ההתנגדות לאינסולין מתפתחת, וזה מוביל לתפקוד מטבוליים, ללחץ של reticulum endoplasmic, שבו חילוף החומרים של חומצות שומן ובמיוחד ליפופרוטאינים, ולהפעיל דלקת. אלה הם תאים Kraper ותאי כוכבים, אשר בעתיד להוביל לא רק לעובדה כי רמת שומנים צפיפות נמוכה מאוד עולה, ללא ספק מוביל את העובדה כי steatohepatitis עם פיברוזיס מתפתח, ואנו מקבלים את הפעילות של התהליך כי נע לעבר שחמת הכבד.

ברמה hepatocyte, חומצות שומן שנחשפים לטריגליצרידים מיוצאים בצורה של ליפופרוטאינים בצפיפות נמוכה, זהו מצב hepatocyte נורמלי, אשר קשורה חמצון במיטוכונס, פרוקסיטים ומיקרו.

אין ספק, במנגנון ההתנגדות של אינסולין, אשר כאן מוצג, התפקיד המרכזי שייך לגורם Tumornecotic, רדיקלים חופשיים, לפטין, חומצות שומן ועלייה בליפוליזה, שמובילה לקליטת חומצות השומן, לפגיעה של ה β- חמצון של חומצות שומן במיטוכונדריה וגם לצבירת חומצות שומן ב Hepatocyte.

אינדוקציה של Cytochrome P450 4A11 ו P450 2E1 מוביל חמצון peroxidant של ליפידים, אשר גורם ללא ספק כדי להפעיל את הרגעים הקשורים הצטברות של טריגליצרידים. Hyperinsulamia היא נקודת מפתח שמובילה התנגדות אינסולין. זה גם מוביל לעלייה בגליקוליזה, סינתזה חומצת שומן והצטברות של טריגליצרידים בהתקיפות.

בשקופית הבאה, מנגנון האינטראקציה בין חמצון מיקרוסומלי לבין חמצון β של המיטוכונדריה גלוי. הינכם מתבקשים לשים לב כי המיטוכונדריה ω-חמצון ו- Mitochondrial β חמצון להוביל לשיגור של מה שנקרא peroxisomal β חמצון קולטנים ובמיוחד קולטנים הופעלו התפשטות peroxisis. זה מוביל ביטוי של הצטברות של חלבון מסוים, ולפיכך, אצטיל קואנזים A, אשר מצטבר ומשפע את המנגנון, מוביל עומס יתר עם חומצות שומן dicarboxylic.

בשקופית הבאה, אתה רואה כי steatohepatitis ו fibrosis נוצרים על רקע של צורות חמצן פעיל המיטוכונדריה. נקודת המפתח להשיק הפיברוזיס היא ללא ספק הצטברות של smalldehyde, אשר מוביל להיווצרות של חדירה דלקתית, פיברוזיס והפעלת תאי כוכבים. תאי כוכבים מתחילים אינדוקציה של ציטוקינים, כגון גורם tumorncricurururural להפוך גורמי גדילה. דלדול המערכת נוגד חמצון מוביל להשיק של ה- FAS-LGGY, צורה פעילה המיטוכונדריה של חמצן, מתרחשת נמק של hepatocyte, ומפתחת עוד בד סיבי, שהוא הבסיס להתפתחות שחמת שחמת.

שקופית זו מציגה את התוכנית, אתה רואה עודף של ליפידים המצטברים בהפטוציטים. תפקוד מיטוכונדריאלי ותפקוד לקוי של ציטוכרום P450 מוביל להפעלת שומנים, השקת תאי הקראבל, ציטוקינים דלקתיים, הפעלת תאי כוכבים ואפופטוזיס, אשר מובילה נוספת לפיתוח נמק hepatocyte.

תסמונת מטבולית חשובה מאוד, כי מחלת כבד לא אלכוהוליסטית, זהו חלק מהתסמונת המטבולית. ולא רק על hepatocyte, שבו יש עלייה ברמה של ליפופרוטאינים של צפיפות נמוכה צפיפות נמוכה מאוד, טריגליצרידים (זה מאוד חשוב), אבל גם משפיע על תא האנדותל. תפקודי תפקוד לאנדותל מתרחש והרגע הושק גם, הקשור לפרוקציה של שומנים, הצטברות של חומרים המשפיעים על טרשת עורקים, מוות פתאומי, התקפי לב.

אין ספק, עלייה ברמה של חומצות שומן חינם קשורה עם adipocytes. ו ירידה של כולסטרול טורט מיוחד גם מוביל לחצים שונים של קולטן גרעיני. ובאותו זמן, מה שמכונה הקולטן המופעל של פרוקסיסי, חשוב כיום, דווקא כל השקפותיהם של מדענים שעובדים עם השמנת יתר, עם סוכרת, עם מחלת כבד לא אלכוהוליים.

Monocyte (מקרופאג) במקרים מסוימים על ידי הגדלת רמת המשיבים דלקתיים (גורם TUMORNCROCOTIC, Interleukins-6, קולטנים דמויי קרום, חומצות שומן חינם) גם משיקה רגעים המשויכים להשפעות הפתולוגיות של חומצות שומן.

הקריטריונים להערכת ההתנגדות לאינסולין ידועים מאז 1985. הוא נקבע על ידי מדד הומא - הערכת מודל הומאוסטזיס, ומדד Quicki מודרני יותר - רגישות לאינסולין כמותית. הנה ריכוז של אינסולין, גלוקוז בסרום, כמו גם נורמות.

אני רוצה לשים לב כי לא לכל החולים עם מחלת כבד לא אלכוהוליים יש צורך לנהל ביופסיה בכבד. כרגע יש לנו רגעים המאפשרים לנו לקבוע את רמת הסתיתות הגוף כבד. ובמיוחד, זה fibrotest ביותר.

באלגוריתם האבחון של מחלת כבד לא אלכוהוליסטית, אנו שמים לב לא רק לתכונות ספציפיות, אלא גם את הפעילות של אנזימים של transaminase אלנין ואספרדיני, gamma- gamproranspendidase, phosphatase אלקליין, לשים לב לקבלת אלכוהול, אשר נדון מעמיתים קודמים. ואני רוצה לשים לב, כמובן, על גורמי סיכון: תסמונת מטבולית, עמידות לאינסולין, סוכרת Mellitus. הטיפול מוקצה לתיקון של מצב זה, במידת הצורך, ביופסיה הכבד. ללא ספק, קריאות מוחלטות נדרשים לביופסיה. ואם מדד מסת הגוף עולה על 35 ו -40, ולאחר מכן אמצעים כבר מוחזקים, אשר קשורים לטיפול כירורגי.

אני רוצה למשוך את תשומת הלב שלך למספר סמים (nesteroid - אנטי דלקתית glucococorticosis, סטרואידים, אנטיביוטיקה tetracycline), מספר גורמים תזונתיים (רעב, הרזיה מהירה, התערבויות כירורגיות, גורמים גנטיים מטבוליים, בפרט, המוכרומטוזיס, רעלים שונים) ומחלות מקומיות אחרות. זה מאוד חשוב לאבחון דיפרנציאלי.

בשלב steatoss, טיפול בהשמנה, התנגדות אינסולין, dyslipidemia חשוב. בשלב Steatogeatite, הנקודה החשובה ביותר היא חיסול של מתח חמצון, דלקת ופייברוזיס.

עודף אינדוקציה של Cytochrome P450 2e יש השפעה מזיקה על hepatocytes בשל שחרורו של רדיקלים חופשיים. Phospholipids חיוניים לפעול לא רק כמו נוגדי חמצון, אלא גם לשמש נקודה חשובה מאוד כדי להפחית את הפעילות של cytochrome 2e1, אשר מוצג ביצירות של מ 'זילקר. התוצאות של כמה מחקרים מצביעים על כך שהכנסתם של phospholipids חיוניים יכולה להפחית את אינדוקציה של ציטוכרום P450 2E (עבודתו של ולדימיר טרופימוביץ 'איבשקין, שהוצגו עם מרינה ויקטור מייבאקה במקורות רוסים בשנת 2004).

בהיווצרות השלב הסופי של מחלת כבד לא אלכוהוליים, תאי מתלה לקחת חלק. ובניסויים במעבדה, הוכח כי המניעה המלאה של הפעלת תאי מתלה באמצעות מעכבי CYP2E1 למנוע התפתחות שחמת שחמת.

אני רוצה למשוך את תשומת הלב שלך לא רק את הסופר הרוסי מ 'אליקר, כמו גם את המחבר היפני של Akiyam בכתב העת "hepatology" בשנת 2009, על בסיס של מודל אלכוהול כבד, משלם תשומת לב cytochrome p450 2e , Acetyl-Coh oxidase ו NicotinyndadenInInucleotide-oxidases, כי phospholipids חיוניים מציגים פעילות אנטי אפופטוטית אנטי דלקתית עם פתולוגיה זו.

זוהי אפשרות תיאורטית לשימוש מעכבי ציטוכרום P450, ובמיוחד ההכנה המסה, שהיא התייחסות, והיא נקודה מהותית למעכבת Cytochrome P450 2E, בהתאמה, P450 4A11. זה מונע את החמצון של ליפידים, גליקוליזה ומקטין את הסינתזה של חומצות שומן.

בטיפול במחלות כבד לא אלכוהוליות, סמים מוצגים: אינסולין רגישות, נוגדי חמצון, hepatoprotectors, תכשירים מיקרוביאליים.

אבל אני רוצה לשים לב לממברנות phospholipids. הם מרכיבי השומנים העיקריים של ממברנות התא. נזק לממברנות phospholipid מוביל לתסמונת cytolysis, ועודף של מרכיבים תגובתי של חמצן מוביל נזק ממברנות phospholipid על בסיס של מיקרו γ חמצון ו peroxymal β חמצון. לפיכך, נזק ממברנות phospholipid הוא מותו של התא, אשר מוביל לשיגור של פיברוזיס והפעלה של תאי כוכבים.

נזק למבנה הכבד הוא נזק לממברנות. בהתגלמות של phospholipids חיוניים הוא חומר המשחזר ממברנות התא בתמורה ליפידים. שחזור מבנה הכבד מאפשר להחזיר את תפקוד הכבד.

המטופלים שלנו סובלים ממחלת כבד לא רק אלכוהול, הפטיטיס אלכוהול, ויש מחלות כבד אחרות, זו עובדה בלתי מעורערת. אני רוצה למשוך את תשומת הלב שלך למה, על פי E. Kunz (מונוגרפיה 2008), phospholipids חיוניים יש השפעה נוגדתית, הפעולה מייצבת את המרה ואת הממברנה של hepatocyte.

זהו פרסום שהונפק בשנת 2008 על בסיס נתונים פרמקולוגיים וקליניים. טיפול של phospholipids חיוניים נראה כי בחירה מועדפת עבור ירידה משמעותית בביטוי וחיסול של מחלת כבד שומני של אוציאולוגיות שונות, שפותחה בשל שימוש באלכוהול, השמנת יתר, וגם אם אפילו הסיבה לא ניתן להשיג.

אני רוצה למשוך תשומת לב לכך יש כמה מחקר על מסכונות. מחקרים אלה ידועים לכולם. אבל אני רוצה להגיד כי עם סוכרת סוכר "Essentialy" מאפשר בחולים עם מחלת כבד לא אלכוהול לנרמל את רמת הגלוקוז, המוגלובין גלוקט, כולסטרול בסרום.

ולמסקנה, אני רוצה לומר כי הנגע של הכבד, מאופיין הצטברות של שומן בהיעדר התעללות באלכוהול המכונה מחלת כבד לא אלכוהוליים. גורמי הסיכון הם השמנת יתר, סוכרת mellitus של סוג שני. בפתוגנזה של מחלת כבד שומנית לא אלכוהוליסטית, הפעילות המופרזת של ציטוכרומים P450 2E1 שווה. אפשרויות קליניות במשך המחלה: כאב היפוכונדריה הימנית, הפרעות אסטנוכניות ודיספפטיות, hepatomegaly. ואת אלגוריתם האבחון שלנו מבוסס על אי הכללה רציפה של אלכוהוליסטית ולא מימן, כמו גם נגעים ויראליים של הכבד.

Drapkina אום

i\u003e אקדמית איבשין v.t: - אוקסנה mikhailovna, יש לך הזדמנות לדבר עם ההודעה שלך "ציטוכרום P450 ו פרמקוקינטיקה של תרופות". בבקשה!

פרופסור Drapkina OM: - היום הייתי צריך לדבר על Cytochrome P450 ועל האינטראקציות המתנרתות האפשריות. ובעיקר, אני מיד אומר, לדאוג לנושא של אינטראקציה של מעכבי משאבת פרוטון וקלופידוגרל. פרסומים רבים בנושא זה. באופן כללי, הכל לא ברור לחלוטין, אבל אני אנסה להציג את נקודת המבט שלי על בעיה זו.

אז, אם אנחנו מדברים על אינטראקציות סמים, אנחנו יכולים או צריך לראות תחילה לתת את ההגדרה כי אינטראקציות סמים הם שינוי בהשפעה פרמקולוגית של תרופות אחת או יותר (LS) עם שימוש בו זמנית או רציף.

וכמו באופן כללי, כל האינטראקציות ניתן לחלק, כמו גם אינטראקציות מרפא, ב:

• השפעה רגשית;
• פעולה תוספתית;
• אלה רגעים כאשר כמות הפעולה מתרחשת;
• ואפקטים פוטנציאליים.

כל זה מתייחס לכיתה של סינרגיות, כאשר מתרחשת תגובת סמים ידידותית, או אנטגוניזם.

סוגים של אינטראקציות סמים מחולקים גם על פי פרמקוקינטיקה קלינית ב:

- פרמצבטיקה, מה שמזמין אינטראקציות שונות מחוץ לגוף;

- Pharmacokinetic הוא שינוי במאפיינים pharmacokinetic של חומרים מרפא;

- פרמקודינמי, כאשר השינוי באחד התרופות המשומשות מתרחשת.

כל התרופות החלות את המטופל שלנו, מי אנו חלים איתך, עוברים באותה דרך. אלה שני שלבים.

השלב שאני בשלב החמצון. ופשוט כאן תפקיד גדול, או התפקיד העיקרי נלקח על ידי מערכת Cytochrome R450.

ושלב השני, שבו כמה תת-תת-סגליים כאלה, מסתיים מתילציה וגידול עם חומרים שונים שהוצגו על השקופית, ניתן להבחין גם.

יש לומר כי מערכת R450 Cytochrome היא מערכת קשה מאוד, זהו מערכת חמצון מיקרוסוק. אם, או בזכות מערכת זו, אנו ממשיכים לחיות ולחיות במשך זמן רב, ולראות את המטופלים שלנו לחיות במשך זמן רב, שכן הדרך העיקרית של דטוקסיפיקציה ומטבוליזם של תרופות, ועוד, זה הראשי הדרך וההזדמנות העיקרית לעשות חומרים מסיסים ונגזרו להם מהגוף.

הלוקליזציה העיקרית היא הכבד, אם כי מערכת זו מיוצגת באיברים אחרים. וכפי שכבר אמרתי, המשימה העיקרית היא לבצע מערכות מורכבות, כדי להפוך את החומרים פחות מסיסים וטובים יותר כדי להביא את הכליות.

אני אנסה להמחיש בקצרה איך cytochrome p450 עובד. זוהי מערכת חזקה. זה כל כך חזק כי זה יכול לשבור את אטום חמצן, כלומר O 2, לחלק אותו לשני אלקטרונים, אחד אלקטרונים להכניס לתוך Xenobiotic, או לתוך תרופה כי הוא מסיס רע. אז, יש לנו חומר מסיס גרוע, או Xenobiotic, יש חמצן על 2, ויש צמצום אוניברסלי סוכן של NADF + H +. זה N + נדרש גם כך פרוטון נוסף ניתנת. וכתוצאה של טרנספורמציה דרך מערכת Cytochrome P450, אנו רואים כי כתוצאה של תגובה זו, מים נוצר, שחזור PDF מחמצן כבר Xenobiotic, שבו פרוטון ואלקטרון של חמצן בנוי. זה Xenobiotic כבר יכול להיות פלט, להיות מסיס.

העבודה העיקרית במשפחה גדולה זו המורכבת של isoforms שונים של cytochrome p450, כמובן, את העבודה העיקרית נופל על CYP3A4, זה כמעט 34%. אבל היום, היום להימשך את זה iSoform, אשר אחראי על 8% של מטבוליזם ואת מעכב משאבת פרוטון, על פי רוב, הוא גם metabolized, גם בעזרת cytochrome ואת cyp2c19 isoform שלה. הוא גם metabolized עם cytochrome ואת isoform cyp2c19.

התכונות שלה הן כי זה קצת, רק כ 1% של הבריכה של כבד cytochrome, בעוד, כפי שמוצג בשקופית הקודמת, הוא metabolizes על 8% של סמים. הוא מאופיין בפני פולימורפיזם גנטי ומטבוליזם שלה למד, בעיקר על אומפרזול, ולכן שתי שקופיות לאחר מכן, הם ייצגו את הקינטיקה ואת השינוי של omeprazole. הנחקר יש עבודה עם מצעים אחרים, אשר מוצגים בשקופית זו. אבל עבור המרפאה שלנו, כמובן, האינטרס הגדול ביותר הוא חילוף החומרים של warfarin, שכן חולים כאלה הופכים יותר ויותר עם פרפור של מעכבי משאבת פרופרנולול ופרוטון.

אז, אנחנו יכולים לומר, או לדמות את המצב שיש שלוש תוכניות אפשריות של אינטראקציות interacial.

הראשון הוא כאשר התרופה והרפואה השנייה, אשר, היא איפור ציטוכרום (למשל, phenobarbital) להוביל להאצה של חילוף החומרים ולהקטין את החיים בדם פלזמה של תרופה זו מתוארת תחילה בשקופית זו.

המצב השני הוא כאשר מעכב cytochrome (לדוגמה, fluoroquinolones) צורכת את התרופה או עם הרפואה. זה מוביל להאטה בחילוף החומרים ועלייה בזמן של "החיים" בדם פלזמה.

יש מצב כזה שבו שתי סמים הם metabolized באותו iSoform של CYP Cytochrome P450 מערכת, רפואה 1 ורפואה 2, ובמקרה זה, חילוף החומרים של שתי התרופות מתרחשת. זוהי בדיוק את התוכנית היום במידה רבה יותר אני אשקול.

אני כבר אמר כי Cytochrome P450 CYP2C19, סוכן סמן שלה הוא omeprazole, ולכן ההשפעה של omeprazole על מערכת R450 Cytochrome הוא מאוד למד. זה ידוע כי הוא מעכב כי הוא גורם ומתכותי.

יש שונים omeprazoles. אנחנו יודעים את המשלוח ואת שמאל. אבל למעשה, למרות פרסומים רבים כי איזומרים שנשארו יש כמה נכסים אחרים וכמה מטבוליזם אחר. Cytochrome P450, כלומר, CYP2C19 ISO טופס ISO-Form, ובמקרה השני, חילוף החומרים של omeprazole - ואת rearrger, ואת עזיבתו איזומר, אשר אנו יודעים תחת השם ezomeprazole.

כפי שאמרתי, תרומתו של פולימורפיזמים גנטיים חשובה. זהו כ -3% מהאוכלוסייה. זה מוביל לעובדה כי ריכוז של omeprazole גדל בדם פלזמה, ולפיכך, גדול יותר את הריכוז של omeprazole, כך גדל את הסיכון של אינטראקציות של תרופות, למשל, עם Clopidogrel, אשר הוא גם metabolized על ידי CYP2C19 Cytochrome המערכת.

מחקרים שנעשו לאחרונה הוכיחו כי החיים של אדם עם תסמונת כלילית חריפה יכול גם תלוי בפעילות של ציטוכרום זה, ולכן אנשים עם מטבוליזם מופחת של cytochrome p450 יש סיכון גבוה יותר של tombeted על ידי חילוף החומרים של cytochrome p450. במירוץ האירופי זה כ 2%, ומעט יותר מאשר מטבוליזרים איטיים כאלה במונגולידים.

אם אתה עכשיו לגעת pharmacokinetics של Clopidogrel, אז אנחנו גם יודעים כי זה חומר לא פעיל, וכדי להפוך נגזרת thiol פעיל של clopidogrel, יש צורך לעבור את הנתיב דרך הכבד, דרך מערכת CYP2C19, מפנה בשלב הבינוני 2 - אוקסו-קלופידוגרל. ורק אז זה נגזרת thiol זה יכול ליצור קשר באופן בלתי הפיך את קולטני טסיות, ATP המושרה.

לכן, מתברר כי האינטראקציה הפרמקודינמית של Clopidogrel, אשר היה מאויר על ידי כמה שקפים מוקדם יותר, זה תלוי לא רק על העובדה כי זהה cytochrome isoform הוא טעון, אלא גם מן המינון. ככל, למשל, למשל, את המינון של omprazole או מעכב משאבת פרוטון אחרת, התחתון את המינון של metabolite פעיל של Clopidogrel, בהתאמה, כך גדל את הסיכון של פקקת בחולים אלה.

השאלה מתעוררת: מה לעשות? אתה לא יכול להחיל Clopidogrel, למשל, בחולים. או שזה שווה החלפת אספירין Clopidogrel. זה אפשרי לא להשתמש omeprazole או להחליף omeprazol על ידי מעכבי משאבת פרוטון אחרים (IPP). נראה לי כי שתי השאלות הראשונות, במיוחד, בשאלה הראשונה, נענה שלילי. זה בלתי אפשרי להחליף או לא ליישם Clopidogrel, כי הנתונים הסטטיסטיים אומר כי stents נקבעים רבים של מחלות לב איסכמי עם סיבוכים שונים הם גם הרבה. לכן, כל הנתונים, הנה אחד המחקר - המחקר של תרופה, הוכיח כי אחרי הכל, את השימוש בשני רכיב טיסות טיפול (Clopidogrel + אספירין) מקטין את הסיכון לפתח אוטם שריר הלב חריפה ב -31%. אותו הדבר, או נתונים דומים היו במחקר Acappi, כאשר הוא הוצג ממש בהתחלה כי Clopidogrel הוא יעיל כמו אספירין.

השאלה השנייה: היא אינטראקציה משמעותית מבחינה קלינית בין ipp ואספירין? מתברר כי בשנת 2011 פורסם העבודה, אשר הראה כי בין אספירין, אינטראקציות קליניות אפשריים גם בין מעכבי משאבת פרוטון. מחקר זה הוכיח כי כ -50,000 חולים עם אוטם שריר הלב חריפה, אם הם לקחו את IPP, הסיכון של אוטם שריר הלב החריף עלה ב -46%.

ולבסוף, קלופידוגרל. זה נחשב, במיוחד לאחר המחקר של Akapri, כי Clopidogrel הוא יעיל כמו בטוח יותר. אבל בכל זאת, אפילו בטיחות זו מעט גדולה עדיין קשורה לעובדה כי קיים סיכון לפתח כיבים גסטרודודנלי. הסיכון גדל במיוחד עם צריכת משולבת של Clopidogrel ואספירין, 7 פעמים הוא גבוה יותר. ולפיכך, ה- IPA הוא בהחלט כאן כדי לעזור.

היתכנות של מטרה מונעת של מעכבי משאבת פרוטון הוכחה במחקרים רבים. הנה גם נתונים סטטיסטיים. IPP על רקע השימוש בסמים אנטי-דלקתיים לא-דלקתיים, מקטין את הדימום במערכת העיכול ב -37%. ואנחנו רואים כי המינונים הנמוכים של אספירין בחולים שאנו, בערך, היו מכוסים מעכבי משאבת פרוטון, גם להפחית את הסיכון לדימום בממוצע שלישית.

לפיכך, ההמלצות כי אנו הציעו כיום כי IPPS (לא omeprazole) מוצגים בחולים עם stents מותקן לתוך עורק כליל קבלת Clopidogrel, אשר מעל 65 שנים, שיש להם מחלה כיבית אשר יש סיכון מוגבר על ידי דימום במערכת העיכול. זה, בהחלט, בקנה מידה הצלב, אשר היום דיבר פרופסור בטלה. הרבה מבחני מטא נערכו. ולמעשה, עכשיו בהמלצות, הוא גם נתון לרצון של רופא, איזה סוג של IPP לבחור, אבל, בכל זאת, אלה שמוצג על זה שקופית מטא ניתוח אומרים כי בכל זאת IPP מפחית את הפעילות של clopidogrel ו פחות מעלות להשפיע על קינטיקה של Cytochrome P450 CYP2C19, זה RabePrazole ו Pantoprazole.

השפעת האינטראקציה מסומנת בעבודות רבות. אספתי כמה מהם. המחקר הראשון על 26 חולים היה ראשית, Clopidogrel במינון העומס יחד עם Lansoprazole, הוביל את העובדה כי ריכוז של Clopidogrel ירד ב -13%.

מחקר נוסף נקודת מבט - חולים (יש כבר 300) עם תסמונת כלילית חריפה, לאחר אנגיופלסטיקה, קלופידוגרל עם pantoprazole - ירידה בלתי מהימנה סטטיסטית בהשפעת Clopidogrel על טסיות.

ולבסוף, מחקר רטרוספקטיבי, חולים - יותר מ 16,000 אשר סבלו אנגיופלסטיקה, Clopidogrel עם IPP - גם הראו עלייה בסיכון להשגת נקודת קצה משולבת.

המחקר הבא הוא מחקר מפורסם למדי. Ho ו co-suprorsגם מחקר קוהורט רטרוספקטיבי, חולים עם תסמונת כלילית חריפה. עבורם בעקבות 3 שנים. במשך 3 שנים הם קיבלו Clopidogrel. עלייה בתמותה וחזרות חוזרות נצפה, כלומר אוטם שריר הלב, בקבוצה של חולים שקיבלו IPPs יחד עם Clopidogrel, ב -25%.

בקנדה, נתונים אלה קיבלו גם אישור. יותר מ -13,000 חולים עם שור. שיפור התמותה נצפתה על רקע השימוש ב- Clopidogrel יחד עם IPP (זה היה אומפראזול) ב -40%. החריגים היו החולים שקיבלו RabePrazole ו Pantoprazole, אשר במידה פחותה על CYP2C19, וגם על רקע H 2-Blocks, צוין גם שיעור התמותה.

בנוסף, היו עבודות שהראו שינויים בפונקציית הטסיות, מדכאים פונקציות טסיות, על רקע השימוש ב- Clopidogrel, יחד עם אספירין, ולאחר מכן נוספה אומפרזול לשילוב זה. אז בחולים אלה שקיבלו אומפרזול, עלייה משמעותית בתגובת הטסיות נצפתה על ידי היום השביעי. לכן, Rabeprazole ו pantoprazole הם אלה תרופות, לדעתי כי צריך להיות מיושם על ידי חולים עם טיפול Antitrombocyte כפול.

וגם כמה אישורים. מחקר שררה, אשר החליטה לשים את המטרה לראות: Clopidogrel עם RabePrazole או Clopidogrel עם ezoprazole משפיע על נכסים נוגדייניים. התברר כי אחוז החולים ששינו קליטת אגרטל היה יותר בקבוצת Clopidogrel עם אומפראזול.

ואת המחקר הבא, האחרון שבו אני אעצור. החוקרים קובעים את המטרה לראות את השפעתו של רבלזולה על המאפיינים הנגדיים של קלופידוגרל. אנחנו יודעים שרביאפרזול, כמו פלייט סמים, מוערך בפועל הקליני שלנו. מדד התצוגה טסליות הוערך. והתברר שכאשר הסתכלנו, השוו קבוצה עם פלסבו, קבוצה עם אומפרזול וקבוצה עם רבאפרזול, כי אין שינויים, כלומר. שינויים אינם אמינים מבחינה סטטיסטית. עם זאת, כאשר הסתכלתי והערכת חולים שהגיבו היטב לטיפול קלופידוגרל, התברר כי בקבוצת RabePrazole זהו השינוי במדד התגובה של קירור היה כמעט כמו בפלסבו. אבל ב omeprazole זה היה 43.2%. דמות קטנה (-47.3% ו -43.2%), אך היתה לה אופייני אמין סטטיסטית, שאמרה כי בקבוצת אומפרזול, לא השתנה המדד התגבתי.

לכן, אם נקבל חולה עם טיפול בטלאי כפול, יש להעריך תחילה על ידי הסיכון של תרופות אנטי דלקתיות לא סטרואידים תרופות antitrombocytic. אנו מחלקים אותם לחולים בסיכון גבוה, סיכון מתון וסיכון נמוך, כאשר אין גורמי סיכון. אז, סיכון גבוה. עמדו בכיב anamnesis, גורמי סיכון מרובים. סיכון מתון הוא גיל מעל גיל 65 שנים, מינון גבוה של NSAIDs.

ובהתאם לסיכום כל ההמלצות האלה, אני מציע כזה תוכנית. IPP כאשר נטילת קרנות antitrombocytic, אני רוצה לומר שוב - Rabeprazole, Pariet, מינה לכל החולים עם anamnesis של סיבוכים כיבית, ללא דימום, אנשים עם anamnesis של דימום במערכת העיכול, לכל מי שקיבל כיום טיפול ברומנטי כפול, טיפול נוגדי קרישה כפולים יש אחד גורמי הסיכון, למשל, גיל, טיפול ב- GCS או בעל ביטוי של מחלת reflux gastroesophagian.

מהו המטופל של המאה XXI? אנחנו בעיקר עוסקים בחולים מעל גיל 65 שנים. ומה החולה הזה? המטופל הזה נחסם כמעט כל מה שניתן לחסום. בעזרת ערוצי סידן, וחוסמי בטא, ואמצעים להשפיע על מערכת רנין אנגיוטנסין-אלדוסטרון, חסמנו את הקולטנים המתאימים. אספירין וקלופידוגרל הוא cyclooxygenase ו טסיות, חסומים גם. חס וחלילה אם חולים אלה עדיין שומנים, ואל חס וחלילה, אם היא משתמשת בסמים המפחיתים את רמת אורליסטט (מעכבי ליפאז בלבלב). GMK-COA-reductase הוא גם חסום על ידי Rosuvastatin, Metformine הוא חסום. לכן, יותר מ -50 חולים שמגיעים אלינו מעל 6 שנים נלקחים יותר מ -5 סמים. לפיכך, אינטראקציות סמים הם בלתי נמנעים כאן. וכמובן, במקרה זה, עדיף לבחור תרופה כי לא או להיות במידה פחותה כדי להפריע לפעולה של cytochrome p450. ולכן, בקורס זה, בין סצילו לבין שריבדה בחולה עם טיפול באנטי-רומנטי כפול או אפילו עם טיפול טסיות יחיד בצד אחד - כיבים ודימום, לעומת זאת, ירידה באירועים כליליים, כנראה עזרה יכולה להיות rabprazole ( Pariet). תודה על תשומת הלב!

(0)

Cytochrome p450. מבנה ותפקוד

בין האנזימים של השלב הראשון, המקום המוביל תופסת את מערכת R450 Cytochrome (P450 או CYP) מנקודת מבט של פעילות קטליטית ביחס למספר עצום של Xenobiotics. הריכוז הגדול ביותר של cytochrome p450 נמצא ב reticulum endoplasmic של hepatocytes (microscoms). Cytochromes micropic hepatic p450 לשחק תפקיד מכריע בקביעת עוצמת הזמן של הפעולה של תרכובות חייזרים ו-ב דטוקסיפיקציה Xenobiotic, כמו גם להפעיל אותם לטבוליטים רעילים ו / או מסרטן. Cytochrome P450 תלוי monooxygenase היא מערכת אלקטרונים מולטימן אלקטרונים. כל cytochromes p450 הם חלבונים המכילים נבט. בדרך כלל, ברזל Hemskie הוא במצב חמצון (FE3 +). שחזור ל- FE2 + המדינה, Cytochrome P450 הוא מסוגל לאגד ליגנדס, כגון חמצן או חד חמצני פחמן. קומפלקס של משוחזר cytochrome P450 עם CO יש קליטה מקסימלית של 450 ננומטר, אשר היה הבסיס עבור

את שמות האנזימים האלה. התגובה העיקרית כי catchromes cytochromes P450 הוא monooxygenase, שבו אטום חמצן אחד אינטראקציה עם המצע (RH), והשני משוחזר H2O. התגובה מעורבת בתגובה בתגובה:

RH (SHARTRATE) + O2 + NADFH + H + -\u003e ROH (מוצר) + H2O + NADF +

המנגנון עקב שציטוכרום מקבל אלקטרון מ Nadfh תלוי בלוקליזציה תאיים של Cytochrome P450. ב EPR, שבו רוב hematoproteins מעורב בביוטרנספורמציה של Xenobiotics ממוקמים, אלקטרון מועבר דרך Flavoprotein, הנקרא NADFH-P450 Reductase. מולקולת רדש אחת יכולה לספק אלקטרונים למספר מולקולות שונות P450. במיטוכונדריה, שבה נמצאים ITOHROMS של P450, המשתתפים ב biosynthesis של הורמונים סטרואידים ויטמין D מטבוליזם, האלקטרון מועבר עם 2 חלבונים: Ferromodoxin או פראוציין reductase.

באיור. 1 מציג את המחזור הקטליטי של Cytochrome P450. החלק הראשון של המחזור מורכב הפעלת חמצן, 2 - בחמצון של המצע. התוכנית של מערכת monooxygenase מיקרוסקומאלי תוארה לראשונה על ידי הטיסה עם etaber., הוא אושר כיום על ידי חוקרים רבים. תוכנית זו היא כדלקמן: השלב הראשון מורכב אינטראקציה של המצע עם צורה חמצון של P450. כאשר מחייב P450 עם מצעים

יש מעבר של ברזל פנינה מ Lowospin למצב ספינינג מאוד. השלב השני מורכב בשיקום מורכבת האנזים המתקבלת המורכבת האלקטרון הראשון, שמגיע עם מעגל ההעברה הספציפי של NAPFU מ NAPFN דרך

flavoproteid i (nappn-cytochrome R450 reductase). השלב השלישי מורכב בהיווצרות של קומפלקס משולש: מופחתת cytochrome p450-substrate חמצן. שלב רביעי

מייצג את שחזור המתחם המשולש על ידי האלקטרון השני, אשר, כמו

הוא האמין מצפן מעגל ההעברה הספציפי של NAD המורכב

ציטוכרום B5 Reductase או Flavoprateide II ו ציטוכרום B5. השלב החמישי מורכב מספר תהליכים הכוללים טרנספורמציות intramolecular של מורכבת טריפל מופחתת ואת ריקבון שלה כדי ליצור מוצר hydroxylated ומים. בשלב זה, cytochrome p450 נכנס לצורה מחומצן מקור.

P450 cytochromes מזרז את סוגי התגובות הבאות: hydroxylation של אטום פחמן אליפטי או ארומטי; אפוקציה של תקשורת כפולה;

חמצון של האטום (s, n, i) או n-hydroxylation; העברת הקבוצה החמצון;

הרס תקשורת חיונית; Dehydrogenation. כמה תגובות catalzed.

cytochrome P450, שהוצג באיור. 2 ו 3. כמה סוגים של ריאגנטים טובים

הפחמן האחרון הוא hydroxylated בשרשרת, מה שנקרא אומגה- hydroxylation. כך

ישנם hydroxylation פנימי במספר עמדות (מיקום -1, - 2).

זה מוביל למגוון של אפשרויות מוצר שונות, גם עם אלכאן פשוט כזה הקסאן. שים לב כי hearcarbons מחזורי הם גם נתון hydroxylation. בתגובה hydroxylation, חצי אצטלי נוצר לראשונה, ולאחר מכן הופך אלכוהול ואלדהיד. בחמצון של אלנקנס על ידי ציטוכרום P450, שתי תחמוצות נפח נוצרים. הם שונים ביציבות שלהם יכול להיות מאוד תגובתי. לדוגמה, ויניל כלוריד הוא עובר במטבול לתוך תחמוצת, אשר מומר אז chloroacetaldhyde - mutagen משחק ישירות לדנ"א. מחקרים אלה הובילו לאיסור על השימוש של ויניל כלוריד במרסס. קבוצת ויניל של סטרילית (Vinylbenzene) ידועה תכונות מסרטן שלה, אבל הגוף האנושי מסוגל לנטרל אותו, תרגום תחמוצת באמצעות Epoxyhydrolase אנזים ב Diol. אבל Epoxyhydrolase לא תמיד לעזור. לדוגמה, cytochrome p450 מסנתז את eplotoxin ephotoxin b1 ב vivo. תרכובת זו היא מאוד reactive electrophile, לא יציב במהירות צורות adduct עם DNA. בנוסף, D Diol נוצר מאפוקסיד הוא גם לא יציב מאוד תגובתי. החמצון של תרכובות ארומטיות על ידי Cytochrome P450 גם נותן אפוקסי, אבל הם במהירות ללכת פנול. כתוצאה של hydroxylation של בנזן, פנול שהושג שוב להיות hydroxylate, הופך לקטוכול או hydroquinone. שים לב כי Catechol ו Hydroquinone יכולים להגיב עם חמצן, דיכוי תגובות דומות עם quinones ו superoxides כי הם רעלים. כזה תרכובת ידועה כמו 2,3,7,8-tetrachlorodibenzestradioxin (THDD) אינו כפוף hydroxylation ויציב (חצי חיים בגוף האדם - שנה או יותר).

Cytochrome P450, משפחה 2, Submia C, Polypeptide 9 (CYP2C9). איתור של מוטציה A1075C (ILE359LEU)

שם הגנה -CYP2C9.

לוקליזציה של הגן על כרומוזום - 10Q23.33.

• *1/*1
• *1/*3
• *3/*3

עיסוי באוכלוסייה

אלל CYP2C9 * 3. הוא נמצא באירופים עם תדירות של 6%.

איגוד סמן עם מטבוליזם של סמים

הוא נחקר לזהות את היעילות הפיזיולוגית של השימוש בסמים: נוגדי נוגדי פה מהכיתה של קומארינס (Warfarin), נגזרות Sulfonylurea, משככי כאבים לא מדעיים (תירוקסיקה, Flurbiprofen, Lorunoksikov, Pyroxics), Lozartan ו- Irbesartan (חוסמי קולטן אנגיוטנסין) .

מידע כללי מחקר

כדי למנוע ולטפל בסיבוכים thromboembolic, הכנת warfarin ("kumadin") הוא הנפוץ ביותר. הוא מונה לקבלת הודאה ארוכה בסדרה של מקרים הקשורים לגידול דם מוגבר, כמו גם בתקופה שלאחר הניתוח על מנת למנוע היווצרות טרומבוס עקב התערבות כירורגית. לעתים קרובות התאמן מינויו של התרופה לאנשים שסבלו משיכות, אוטם שריר הלב.

כדי להשיג את השפעת התרופות, הביוגרפיות שלהם בגוף (טרנספורמציה בטופס פעיל) בתאי הכבד (hepatocytes) של מערכת האנזים P450 Cytochrome (CYP) נחוץ. גנים קידוד אנזימים אלה, פולימורפי, ולעתים קרובות יש אללים קידוד היווצרות של אנזימים עם פונקציה מופחתת או חסרה.

פעילות של ציטוכרומים, בנוסף למאפייני המבנה של הגנים קידוד הגנים שלהם, יש השפעה על גורמים כאלה כגיל, משקל הגוף, אורח החיים, הרגלים רעים, תכונות של דיאטה, מחלות נלוות, דלפק הקבלה של תרופות. גורמים אלה אחראים על היווצרותם של המאפיינים הפרטיים של העבודה של אנזימים P450 וקובעים את אופי המטבוליזם של רוב התרופות. האנזים העיקרי של biotransformation של נוגדי קרישה עקיפים הוא ISOENZYME של Cytochrome P450 CYP2C9..

גֵן CYP2C9. מקומי על הכרומוזום 10 בעיר 10Q23.33. ישנן אפשרויות עבור גן (אלל) CYP2C9.קידוד היווצרות של אנזים עם פונקציה מופחתת או חסרה. אופציה של גן נושא תחליף נקודה של אדנוין על ציטוזין במיקום 1075 (A1075C) מוביל לירידה בפעילות המטבולית של האנזים ומצוין כ- CYP2C9 * 3. החלפת נוקליאוטידים אחת כרוכה בהחלפת חומצות אמינו isoleucine כדי leucine (ILE359LEU) באנזים CYP2C9. לפיכך, אנזים עם פונקציה שונה מסונתז, הפעילות של פחות מ -5% מפעילות האנזים * 1. האפשרות הראשית (ללא שינוי) של הגן מסומנת CYP2C9 * 1..

הגנוטיפ הנפוץ ביותר שנגרם על ידי מטבוליזם רגיל של warfarin ו המייעת כמו CYP2C9 * 1 / * 1.

סמן גנטי CYP2C9 * 3. (גוטיפים * 3 / * 3 ו * 3 / * 1) קשורה לשינוי בפעילות הפונקציונלית של אנזים Cytochrome P450, אשר מקטין את שיעור החפירה של warfarin מהגוף. נוכחות של אלל המטופל * 3 מובילה להפחתה משמעותית בפעילות של איזונזים ציטוכרום, המגבירה את ההשפעה המתקרבת של תרופות עד 7 פעמים ויכול לגרום לפיתוח סיבוכים כאלה כמו דימום פנימי מקיף ופרקים של היפוקוגולציה מופרזת.

Cytochrome p450. (CYP450) היא קבוצה גדולה של אנזימים האחראי על מטבוליזם של תרכובות אורגניות זרויות. אנזימים של משפחת Cytochrome P450 לבצע biotransformation חמצון של תרופות ומספר חומרים ביו-אורגניים אנדוגניים אחרים ובכך לבצע פונקציית לחטא. עם השתתפות של cytochromes, חילוף החומרים של סוגים רבים של תרופות מתרחשת, כגון מעכבי משאבת פרוטון, antihistamines, מעכבי פרוטאז רטרוויראלי, בנזודיאזפינים, חוסמי סידן, ואחרים.

ה- P450 Cytochrome הוא קומפלקס חלבון עם שולי חיבור קוולנטי (Metalloprotein), אשר מבטיח תוספת של חמצן. פנינה, בתורו, הוא קומפלקס של protoporphyrin ix ו אטום ברזל bivalent. מספר 450 מציין כי פנינה מופחתת המשויכת CO היא בהשתתפות הקליטה המקסימלית של אור באורך גל של 450 ננומטר.

P-450 Cytochromes מעורבים לא רק בחילוף החומרים של תרופות, אלא גם בהפיכת המוגלובין ב Bilirubin, סינתזה של סטרואידים, וכו 'כל isoforms של cytochrome p-450 משולבים לתוך CYP1, CYP2, CYP3 משפחה. בתוך המשפחות, בתת-משפחתית A, B, C, D, E מוקצה. בתוך ההתיישבות של ISOForms מסומנים במספר רצף. לדוגמה, CYP2C19 הוא שם של 19 על פי ציטוכרום של subfamily "C", המשפחה "2". בסך הכל, ישנם כ -250 סוגים שונים של ציטוכרום P-450, מתוכם כ 50 - בגוף האדם ורק שישה מהם (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4) קשורים לתרופות של תרופות.

פעילות של cytochromes P-450 יש השפעה של גורמים רבים - עישון, אלכוהול, גיל, גנטיקה, תזונה, מחלה. גורמים אלה אחראים על היווצרות של תכונות בודדות של העבודה של אנזימים P-450 ולקבוע את ההשפעות של אינטראקציה של תרופות בחולה מסוים.

את החשיבות של cytochromes P450 עבור gastroenterology

האינטרס החשוב ביותר של גסטרואנטרולוגים כדי Cytochrome R450 CYP2C19 ו- CYP3A4 הוא בשל תפקידם במטבוליזם של נגזרות Benzimidazole, הכוללים את כל התרופות של קבוצת ATX מעכבי A02BC "מעכבי משאבת פרוטוני" (omeprazole, pantorazol, lansoprazole, rabeprazole ו ezomeprazole) . זה משמעותי כי הגן CYP2C19 שונה פולימורפיזם ואת מצב ההשפעה הטיפולית של IPIs שונים יש במידה רבה על מצב הגן הזה.

בין IPP, ההשפעה המעכב הגדולה ביותר על CYP2C19 תערוכות Lansoprazole, למידה פחותה אומפרזול ו ezomeprazole. גם להלן, אפקט Rabeprazole, לעומת זאת, השפעה מעכבית משמעותית על הפעילות של CYP2C19 יש thioether שלה, אשר נוצר במהלך חילוף החומרים ניפרמן. ההשפעה הקטנה ביותר על CYP2C19 יש pantoprazole. ההשפעה המתעכבת הגדולה ביותר ב- CYP3A4 במבחנה בפנטופראזול, בהמשך (כהשפעה יורדת) אומפרזול, ezomeprazole ו rabeprazole ו lansoprazole. עבור חולים שקיבלו מספר תרופות, Pantoprazole עדיף (Bordin D.S.).

מטבוליזם של חמש מעכבי משאבת פרוטון.
היורים כהים מציינים שיטות משמעותיות יותר של מטבוליזם.
הציור נלקח מתוך מאמר מרלי ס ', פייס פ.

עם השתתפות פעילה של CYP3A4, חילוף החומרים של domperidone, cisapride ומספר גדול של תרופות אחרות להתרחש.

מספר תרופות גסטרואנטרולוגיות מעכבות cyp3a4 cytochrome, ובכך להשפיע על פרמקוקינטיקה של תרופות שצולמו במשותף.

את הבעיה של אינטראקציה של תרופות

בפועל קליני מודרני, השימוש המשולב בסמים הוא נפוץ, אשר קשור לנוכחות של כמה מחלות בחולה או לא מספיק יעילות מונותרפיה. בטיפול משולב, תרופות עשויות לקיים אינטראקציה. יותר מתרופה אחת לוקח כ -56% מהחולים מתחת לגיל 65 ו -73% מהחולים מעל 65 שנים. קבלת פנים של שתי תרופות מובילה לאינטראקציה שלהם ב -6% מהחולים. מטרה 5 (או 10) תרופות מגדילות את תדירות האינטראקציות ל -50 (או 100)%.

שילובים מסוכנים פוטנציאליים של תרופות הם בעיה קלינית רצינית. יש ראיות כי 17 עד 23% של שילובי התרופה שמונו על ידי רופאים הם מסוכנים. רק בארצות הברית בשל האינטראקציה בלתי צפויה של תרופות מת 48,000 חולים בשנה. ה- FDA הוסר מהרישום מספר תרופות (כולל Cisaprid Prokinetki) בשל האינטראקציות הפוטנציאליות שלהם עם תרופות אחרות שהובאו, כולל מוות.

המנגנונים העיקריים של אינטראקציות סמים קשורים לשינוי בפרמקוקינטיקה או בפרמקודינמיקה. המשמעותי ביותר, על פי רעיונות מודרניים, הם שינויים בפרמקוקינטיקה בחילוף החומרים של תרופות עם השתתפות של ציטוכרומים P-450.

דוגמה לאינטראקציה מסוכנת היא האינטראקציה שהתגלתה לאחרונה של IPP ו Clopidogrel, בשימוש נרחב בטיפול בחולים עם מחלת לב כלילית. כדי להפחית את הסיכון של סיבוכים במערכת העיכול עם חולים קבלת חומצה אצטילסליצילית בשילוב עם Clopidogrel, IPP הוא prescribed. מאז הביוגרפציה של Clopidogrel מתרחשת עם השתתפות של CYP2C19, קבלת הדלפק של IPP, מטבוליזציה על ידי ציטוכרומה זו, יכול להפחית את ההפעלה ואת ההשפעה נגד clopidogrel. בחודש מאי 2009, בכנס של אנגיוגרפיה וכלי דם (סקאי), נתונים המציינים כי השימוש בו זמנית של Clopidogrel ו- IPP מגדיל באופן משמעותי את הסיכון של אוטם שריר הלב, שבץ, אנגינה לא יציבה, הצורך התערבויות חוזרות ונשנות למוות כליליים (Bordin ד. עם.).

Cyp2c19 cytochrome.

Cytochrome R450 CYP2C19 (S-MephhenitInityoin hydroxylase) מזרז את התגובות של 5-hydroxylation של טבעת pyridine ו 5 "בלש טבעת benzimidazole. גוף האדם CYP2C19 ממוקם hepatocytes.

כל סוגי מוטציות של הגן CYP2C19 עשויים להיות מחולקים לשלוש קבוצות:

1. ללא מוטציות (homozygotes), הם metabolizers מהיר של ipp.
2. בעל מוטציה באלל אחד (heterozygotes), סוג מטבולי ביניים.
3. לאחר מוטציות בשני אללים, הם איטיים metabolizers ipp.

השכיחות של גנוטיפים CYP2C19, סוג של מטבוליזם אפקט EFP בטיפול במחלות תלוי חומצה ניתנים בטבלה:

CYP2C19 Genotype.	שְׁכִיחוּת (Weax S. M. et al, 2006)			סוג של מטבוליזם	מחצית החיים של ה - IPP, T½, שעה (Lapina T.L)	Acido-inhibiting אפקט של IPP
		מרוץ קווקזואיד	המירוץ המונגולי
ללא מוטציות (הומוזיגגים)	90% מהאוכלוסייה האירופית	50,6 %	34,0 %	מָהִיר	1	נָמוּך
מוטציה בסמטה הראשונה (הטרוזיסים)	10% מהאוכלוסייה האירופית	40,5 %	47,6 %	ביניים	-	אֶמצַע
מוטציה בשני הסמטאות	20-30% מאוכלוסיית אסיה	3,3 %	18,4 %	לְהַאֵט	2–10	גובה

Metabolizers איטי מן המהירות והם נבדלים על ידי ריכוז כפול גבוהה של IPP בדם פלזמה וחצי החיים. פולימורפיזם של קידוד הגן ISOFORM 2C19 קובע את המהירות השונה של חילוף החומרים של ה- IPP בחולים. בקשר עם האמור לעיל, הבחירה של ה- IPP מומלץ להתבצע תחת שליטה יומי ph-metry (חבקין A.I., Zhikhareva N.S., Drozdovskaya N.V.).

• CYP2C19 הוא פעיל באופן פעיל על ידי התרופות הבאות: תרופות נוגדות דיכאון טריצי (Amitriptyline, Clomipramine, Imipramine), מעכב סלקטיבי - סלקטיבי של Cytalopram לא יעיל, אנטי דיכאון - מעכב של moklobhemid, אנטי ספג, כלא, penytoin, Phenobarbital, Nordazepam), משאבת פרוטון מעכבי (אומפרזול, Pantorazol, Lansoprazole, Rabeprazole ו- Ezomeprazole), Anti-Antimalarium, NPVP Diclofenac ו- Indomethacin, וגם: Warfarin, Glyclaside, Clopidogrel, Propranolol, Cyclophosphamide, Нефинавир, פרוגסטרון, Teniposide, TetraHydrocanneBinol , Carizidol, Voriconazole ועוד
• מעכבים חזקים CYP2C19: Moklobemoid, Fluvoxamine, Chloramphenicol (Levomycetin)
• nONSPECIFIC CYP2C19 מעכבי: IPP omeprazole ו Lansoprazole, H2-Slocator Cimetidine, NSAID אינדומטקיין, כמו גם flooxetine, floxetine, felbamate, ketoconazole, modafinyl, oxcarbazepine, בדיקה, tickopidine, topiramate
• cYP2C19 משרנים: Rifampicin, Artemisinin, Carbamazepine, NoreThisterone, Prednisone, יתר לחץ דם.

אפקט של גנוטיפים שונים CYP2C19 על חיסול יעיל helicobacter pylori

בחולים עם גנוטיפ של מטאבליזים "מהר", מטבוליזם מהיר של מעכבי משאבת פרוטון, ולכן, ההשפעה האנטי-צדדית של הקבלה של האחרון יש פחות חומרה מאשר אלה עם פנוטיפים של "ביניים" ו "איטי" metabolizers. ההבדל אפקט אנטי-סטרקטורי יכול לקבוע את רמת החיסול התחתונה Helicobacter pylori. "מהיר" metabolizers. לפיכך, יש יעילות גבוהה יותר של טיפול חיסול בחולים עם גנוטיפים "איטיים" (88.9%) ו "ביניים" (82.7%) metabolizers גבוה בהשוואה ל "Fast" (ראה איור).

ההשפעה של גנוטיפים שונים CYP2C19 על אפקטיביות חיסול של helicobacter pylori.
BM - Metabolizers "מהיר", PM - "ביניים" Metabolizers, MM - Metabolizers "איטי" (Maev i.v. et al.)

בשל העובדה כי המחקרים הגנטיים המולקולריים אינם רשאים לרופא של המתרגל, לחשוד מטאבליזרים "מהר" ניתן להתמקד בשימור של תסמונת הבטן כאב על 3-4 ימים מתחילת הקבלה של IPP, כמו גם תוך התחשבות בדינמיקה האיטית של אנדוסקופית באפיתת השחיקה והטלקות פגמים פפטיים במטופל. בתורו, את חוסר האפקט של האפקטציה על הטיפול עם השימוש ב- IPS ניתן לאמת על ידי PH-Metry היומיומי (MAEV I.V. et al).

Cyp3a4 cytochrome.

אנזים CYP3A4 מזרז את תגובת הגופרית, המוביל להיווצרות של קבוצת סולפו. CYP3A4 הוא אחד cytochromas החשוב ביותר עבור תרופות, שכן הוא biotransformed לפחות חלקית, כ 60% של תרופות חמצון. למרות פעילות CYP3A4 משתנה באופן נרחב, זה לא כפוף פולימורפיזם גנטי. המיקום של CYP3A4 על הקרומים האפיפיקליים של enterocytes של המעי הדק ואת hepatocytes מאפשר את הביצועים של חילוף החומרים של תרופות שקדמו לפגרות של החומר לזרם דם מערכתית, אשר ידוע בשם "אפקט המעבר הראשון".

הפגם הגנטי של CYP3A4 עשוי להיות הגורם לפיתוח תסמונת משנית של מרווח Q-T מוארך בעת קבלת Cisapride וכתוצאה מכך, התפתחות של אורגימיה לב.

• CYP3A4 הוא האנזים המרכזי בחילוף החומרים של התרופות הבאות: Imunookpressants (Cyclosporin, Sirolimus, Tharolimus), אמצעים, Cyclophosphamide, Docetaxel, Erlotinib, Tirfostin, Etoposide, Yiphosphamide, Paclitaxel, טמוקסיפן, Shadithinosid, Vinblastine, Windsin , Gephitinib), סוכנים אנטי פטרייתי (Clotrimazole, Ketoconazole, ItraConazole),